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影片以真实事件为基础，讲述了2011年，泰国在湄公河上杀害了两艘中国船上的所有船员，并称发现大量毒品。中国发现这是一件由毒枭嫁祸的冤案，派出特别行动小组进入金三角进行调查，并联合老挝、缅甸和泰国三国组成联合行动小组，决心还无辜罹难的同胞一个清白。

高刚是特别行动小组的组长，受命到泰国找到情报人员方新武，后者已经掌握了案件相关人员，知道了是有人指使他将毒品放到中国渔船上的，并且得知整个事件的幕后策划人是金三角最大的毒枭糯卡。为了救出现在被囚禁的指使者，行动小组在方新武的帮助下制定了计划，中途却发生了变故，不但超出了预定的停留时间使得在当地的线人被发现，指使者也被对方杀人灭口了。线人被威胁约出了方新武，还好他通过高超的反侦察技术，一点点脱下平时的伪装，成功摆脱追捕，这里基本是告诉我们，这个片子虽然是红彤彤的主旋律片，颜值担当还是有的，请妹子们放心看下去。

特别行动小组和方新武消除了小小的矛盾，一起在异国他乡吃起了饭，聊起自己的故事，原来每个人雷厉风行的外表下都有自己的柔软之处，大家的心聚到了一起。一条线索断了，国内又找到了另一条线索，只要找到糯卡的代理人，也许有办法接

代理人愿意和高刚进行交易，并同意在一个商场见面。行动组分头行动，一边埋伏在商场里，一边跟踪代理人。没想到跟踪被察觉，两方在商场大打出手，行动组多名成员受重伤，他们捕获了心腹，问出了糯卡的所在地，却没有追到代理人。心腹试图逃走，最终被方新武击毙，多年的大仇终于得报。

毒枭利用童子军炸毁联合行动处，激起民愤。行动组全副武装，进入湄公河决一死战。经过激烈的枪战，来到了埋伏满地雷的地带，英勇的警犬利用物种优势砰砰砰地就扫完了雷，自己却受伤而死。此时，糯卡因为属下的背叛负伤逃亡，高刚找到了奄奄一息的他带上游艇，被反叛分子追上。方新武也开上游艇，进行掩护，为了保证高刚和糯卡顺利进入直升机，开船撞上了反叛分子同归于尽。湄公河大案得到昭雪，牺牲的英雄也被人永远记在了心里。

《湄公河行动》是一部主旋律电影，却打破了传统的主旋律影片讲故事的方法，它以真实的故事出发，塑造了有血有肉的公安战警和情报人员等形象，让缉毒对大众来说不再是一个冷冰冰的名词。我们再次看到，中国人的热血从未凉透，它永远在民族的血脉里汩汩流动，一旦释放，就要让天地间再没人能欺负我们的国家、我们的人民！